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Nature：從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造生命，清華丁勝團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)全新化學(xué)誘導(dǎo)全能干細(xì)胞
媒體：中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng) 作者：內(nèi)詳
專(zhuān)業(yè)號(hào)：吳楚扶耒
2022-06-30 13:29:36
生命的起點(diǎn)是一個(gè)細(xì)胞
。無(wú)論是血液、大腦、和肝臟細(xì)胞都可以追溯回這個(gè)單細(xì)胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵，然后分裂和分化并形成一個(gè)完整的有機(jī)體，這一過(guò)程是不可逆的。在小鼠等哺乳動(dòng)物中，只有受精卵和二細(xì)胞胚胎具有真正的全能型，在此之后的細(xì)胞會(huì)迅速失去產(chǎn)生生命個(gè)體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細(xì)胞類(lèi)型的能力。 在沒(méi)有生殖細(xì)胞的情況下，是否以及如何在體外建立代表生命起點(diǎn)的全能干細(xì)胞（TotiSCs）
，從而找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來(lái)創(chuàng)造或復(fù)原生命，一直是生命科學(xué)領(lǐng)域追求的一個(gè)目標(biāo)。它吸引著代代科學(xué)家投入其中，相關(guān)的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的青睞。清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授也一直在探究這一生命的終極問(wèn)題的答案。 2022年6月21日
，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了題為：Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail 的研究論文。 在這項(xiàng)研究中，丁勝團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合——TTNPB
、1-Azakenpaulllone、WS6，這三種小分子藥物組合（TAW） ，可以將小鼠多能干細(xì)胞（PSCs）誘導(dǎo)成具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C(jī)體潛能的全能干細(xì)胞（TotiSCs） ，而且可以在實(shí)驗(yàn)室中保持這些誘導(dǎo)的細(xì)胞的全能型（胚內(nèi)和胚外分化潛力）。研究團(tuán)隊(duì)將這類(lèi)細(xì)胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells ，化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞） 。這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組水平上類(lèi)似于小鼠全能二細(xì)胞胚胎細(xì)胞 。 這項(xiàng)研究提供了一個(gè)明確的化學(xué)藥物組合
，在體外定向誘導(dǎo)產(chǎn)生全能干細(xì)胞，從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造生命 ，這開(kāi)啟了一個(gè)全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域 。 這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細(xì)胞，而不是利用生殖細(xì)胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細(xì)胞
，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)是生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)“圣杯”。 
丁勝于1999年在美國(guó)加州理工學(xué)院獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學(xué)博士學(xué)位
。在2003年至2011年間在斯克里普斯研究所化學(xué)系任職助理教授、副教授。2011年在美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)系任職冠名資深研究員及教授。2016年，清華大學(xué)成立藥學(xué)院，丁勝任清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長(zhǎng)。 早在2008年
，丁勝就率先開(kāi)展了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究，他也是開(kāi)發(fā)和應(yīng)用全新化學(xué)手段研究干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的引領(lǐng)者，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能的小分子化合物。 憑借20年對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的理解以及通過(guò)化合物調(diào)節(jié)干細(xì)胞的研究，丁勝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)選擇并篩選了數(shù)千個(gè)小分子組合
。通過(guò)多輪分析，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6（TAW），可以將小鼠多能干細(xì)胞誘導(dǎo)成具有全能特性的細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)稱(chēng)這種分子組合為 TAW 雞尾酒藥物組合。 
“TAW 中的每個(gè)字母代表一個(gè)已知的可調(diào)節(jié)特定細(xì)胞命運(yùn)的分子
，但直至這項(xiàng)研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細(xì)胞的聯(lián)合作用。” 丁勝表示。 研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)核實(shí)確認(rèn)了 TAW 誘導(dǎo)后的細(xì)胞
，包括它們的全能性和非多能性。這些細(xì)胞在所有的轉(zhuǎn)錄組 、表觀組和代謝組水平上都通過(guò)了嚴(yán)格的分子測(cè)試標(biāo)準(zhǔn) 。例如，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)關(guān)鍵基因在 TAW 細(xì)胞中被開(kāi)啟 。這些基因通常在全能干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn) ，并被該領(lǐng)域的其他研究學(xué)者奉為確定全能性的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí) ，與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因在 TAW 細(xì)胞中處于沉默狀態(tài) 。 為進(jìn)一步證明 TAW 細(xì)胞具有真正的全能性，研究團(tuán)隊(duì)在體外測(cè)試了它們的分化潛力
，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力 。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細(xì)胞的特點(diǎn) ，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系 。它們具備發(fā)育成胎兒和周?chē)腰S囊和胎盤(pán)的潛力 ，這是普通全能干細(xì)胞的典型特征，而多能細(xì)胞只能發(fā)育成胎兒 。 此外
，研究團(tuán)隊(duì)在特殊培養(yǎng)條件下培養(yǎng)由 TAW 雞尾酒藥物組合誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞時(shí)，新生細(xì)胞也顯示出類(lèi)似的全能特性 。這一觀察結(jié)果表明 ，TAW 誘導(dǎo)的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中可以保持全能性，從而建立一個(gè)穩(wěn)定的系統(tǒng) 。 
從mESC 到 ciTotiSC 的化學(xué)定向誘導(dǎo)（OCT4綠色熒光標(biāo)記的是多能干細(xì)胞
，MERVL紅色熒光標(biāo)記的是全能干細(xì)胞） 丁勝表示，這一系統(tǒng)非常重要
，因?yàn)樗鼘⑹乖S多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能 。科學(xué)家們可以使用該系統(tǒng)來(lái)操縱全能干細(xì)胞，以更好地了解生命開(kāi)始時(shí)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程。 從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，這篇論文邁出了探索生命起源的重要一步，為后續(xù)研究開(kāi)辟了巨大的機(jī)遇。 此外
，對(duì)全能干細(xì)胞的更深入的了解，具有深遠(yuǎn)的意義，為再次創(chuàng)造個(gè)體生命，甚至是加速物種進(jìn)化創(chuàng)造了可能。 丁勝表示，這項(xiàng)研究帶來(lái)的許多可能性都會(huì)引發(fā)爭(zhēng)議
，雖然這些可能性在遙遠(yuǎn)的未來(lái)才會(huì)發(fā)生，但很難預(yù)測(cè)將會(huì)帶來(lái)什么社會(huì)倫理問(wèn)題。在過(guò)去十年里，科學(xué)界并為放款對(duì)人類(lèi)胚胎研究的限制，而在去年，國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）表示將放寬培養(yǎng)人類(lèi)胚胎不能超過(guò)14天的限制，延長(zhǎng)科學(xué)家培養(yǎng)人類(lèi)胚胎的時(shí)間。 最后，丁勝表示
，自己的團(tuán)隊(duì)高度重視倫理，但作為科學(xué)家，自己會(huì)專(zhuān)注于推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，為后來(lái)的研究者奠定基礎(chǔ)，讓他們將來(lái)?yè)碛凶龀鰶Q策的知識(shí)和工具。 
丁勝團(tuán)隊(duì)研究成果主要參與者合影
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所
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生命的起點(diǎn)是一個(gè)細(xì)胞
。無(wú)論是血液
、大腦
、和肝臟細(xì)胞都可以追溯回這個(gè)單細(xì)胞胚胎或受精卵。在自然界中
，精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生受精卵
，然后分裂和分化并形成一個(gè)完整的有機(jī)體，這一過(guò)程是不可逆的
。在小鼠等哺乳動(dòng)物中
，只有受精卵和二細(xì)胞胚胎具有真正的全能型
，在此之后的細(xì)胞會(huì)迅速失去產(chǎn)生生命個(gè)體以及分化形成所有胚內(nèi)和胚外細(xì)胞類(lèi)型的能力
。
在沒(méi)有生殖細(xì)胞的情況下，是否以及如何在體外建立代表生命起點(diǎn)的全能干細(xì)胞（TotiSCs）
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。
在這項(xiàng)研究中，丁勝團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的藥物組合——TTNPB
、1-Azakenpaulllone
、WS6，這三種小分子藥物組合（TAW）
，可以將小鼠多能干細(xì)胞（PSCs）誘導(dǎo)成具備轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾袡C(jī)體潛能的全能干細(xì)胞（TotiSCs）
，而且可以在實(shí)驗(yàn)室中保持這些誘導(dǎo)的細(xì)胞的全能型（胚內(nèi)和胚外分化潛力）。研究團(tuán)隊(duì)將這類(lèi)細(xì)胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells
，化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞）
。這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組和代謝組水平上類(lèi)似于小鼠全能二細(xì)胞胚胎細(xì)胞
。
這項(xiàng)研究提供了一個(gè)明確的化學(xué)藥物組合
，在體外定向誘導(dǎo)產(chǎn)生全能干細(xì)胞，從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造生命
，這開(kāi)啟了一個(gè)全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域
。
這一創(chuàng)新的替代路徑——從更成熟的細(xì)胞，而不是利用生殖細(xì)胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細(xì)胞
，具有廣泛的意義
。這種以非自然方式創(chuàng)造生命起點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)是生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)“圣杯”。
丁勝于1999年在美國(guó)加州理工學(xué)院獲得化學(xué)學(xué)士學(xué)位，于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學(xué)博士學(xué)位
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。2016年
，清華大學(xué)成立藥學(xué)院，丁勝任清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長(zhǎng)
。
早在2008年
，丁勝就率先開(kāi)展了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究，他也是開(kāi)發(fā)和應(yīng)用全新化學(xué)手段研究干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的引領(lǐng)者
，一直致力于發(fā)現(xiàn)和鑒定可以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能的小分子化合物
。
憑借20年對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的理解以及通過(guò)化合物調(diào)節(jié)干細(xì)胞的研究，丁勝帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)選擇并篩選了數(shù)千個(gè)小分子組合
。通過(guò)多輪分析
，他們發(fā)現(xiàn)并最終確定了三種小分子的組合——TTNPB、1-Azakenpaullone
、WS6（TAW）
，可以將小鼠多能干細(xì)胞誘導(dǎo)成具有全能特性的細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)稱(chēng)這種分子組合為 TAW 雞尾酒藥物組合
。
“TAW 中的每個(gè)字母代表一個(gè)已知的可調(diào)節(jié)特定細(xì)胞命運(yùn)的分子
，但直至這項(xiàng)研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細(xì)胞的聯(lián)合作用。” 丁勝表示。研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)核實(shí)確認(rèn)了 TAW 誘導(dǎo)后的細(xì)胞
，包括它們的全能性和非多能性。這些細(xì)胞在所有的轉(zhuǎn)錄組 、表觀組和代謝組水平上都通過(guò)了嚴(yán)格的分子測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)
。例如，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)關(guān)鍵基因在 TAW 細(xì)胞中被開(kāi)啟
。這些基因通常在全能干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)
，并被該領(lǐng)域的其他研究學(xué)者奉為確定全能性的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)
，與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因在 TAW 細(xì)胞中處于沉默狀態(tài)
。
為進(jìn)一步證明 TAW 細(xì)胞具有真正的全能性，研究團(tuán)隊(duì)在體外測(cè)試了它們的分化潛力
，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內(nèi)的分化潛力
。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細(xì)胞的特點(diǎn)
，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系
。它們具備發(fā)育成胎兒和周?chē)腰S囊和胎盤(pán)的潛力
，這是普通全能干細(xì)胞的典型特征，而多能細(xì)胞只能發(fā)育成胎兒
。
此外
，研究團(tuán)隊(duì)在特殊培養(yǎng)條件下培養(yǎng)由 TAW 雞尾酒藥物組合誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞時(shí)，新生細(xì)胞也顯示出類(lèi)似的全能特性
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，TAW 誘導(dǎo)的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中可以保持全能性，從而建立一個(gè)穩(wěn)定的系統(tǒng)
。
從mESC 到 ciTotiSC 的化學(xué)定向誘導(dǎo)（OCT4綠色熒光標(biāo)記的是多能干細(xì)胞
，MERVL紅色熒光標(biāo)記的是全能干細(xì)胞）
丁勝表示，這一系統(tǒng)非常重要
，因?yàn)樗鼘⑹乖S多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能
。科學(xué)家們可以使用該系統(tǒng)來(lái)操縱全能干細(xì)胞
，以更好地了解生命開(kāi)始時(shí)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程
。 從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)
，這篇論文邁出了探索生命起源的重要一步，為后續(xù)研究開(kāi)辟了巨大的機(jī)遇。
此外
，對(duì)全能干細(xì)胞的更深入的了解，具有深遠(yuǎn)的意義，為再次創(chuàng)造個(gè)體生命，甚至是加速物種進(jìn)化創(chuàng)造了可能。丁勝表示，這項(xiàng)研究帶來(lái)的許多可能性都會(huì)引發(fā)爭(zhēng)議
，雖然這些可能性在遙遠(yuǎn)的未來(lái)才會(huì)發(fā)生，但很難預(yù)測(cè)將會(huì)帶來(lái)什么社會(huì)倫理問(wèn)題。在過(guò)去十年里，科學(xué)界并為放款對(duì)人類(lèi)胚胎研究的限制，而在去年，國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）表示將放寬培養(yǎng)人類(lèi)胚胎不能超過(guò)14天的限制，延長(zhǎng)科學(xué)家培養(yǎng)人類(lèi)胚胎的時(shí)間。最后，丁勝表示
，自己的團(tuán)隊(duì)高度重視倫理，但作為科學(xué)家，自己會(huì)專(zhuān)注于推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，為后來(lái)的研究者奠定基礎(chǔ)，讓他們將來(lái)?yè)碛凶龀鰶Q策的知識(shí)和工具。
丁勝團(tuán)隊(duì)研究成果主要參與者合影
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所
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